Wat is een neuroblastoom?
Het neuroblastoom is een tumor uitgaande van het onwillekeurige zenuwstelsel ('sympathetic nervous system' in engelstalige literatuur) dat zorgt voor het activeren van organen waar de 'wil' geen invloed op heeft, zoals van de spijsvertering en de bloeddruk. Het zenuwstelsel ontwikkelt zich in het embryo uit de zogenaamde neurale lijst ('neural crest') en groeit uiteindelijk uit tot zenuwvezel-banen die langs de wervelkolom lopen van de hals tot onder aan het staartbeen. De bijnieren (links en rechts gelegen in de buik vlakbij de nieren) vormen ook onderdeel hiervan. De bijnier produceert hormonen (stofjes die in het bloed worden afgegeven en elders hun werking uitoefenen) zoals adrenaline (stress hormoon) en andere adrenalineachtige stoffen en houdt een beetje het midden tussen zenuwweefsel en hormoonklier. Neuroblastomen kunnen overal in dit zenuwstelsel ontstaan, met een voorkeur voor de bijnieren. Neuroblastomen ontstaan waarschijnlijk als gevolg van een ontwikkelingsfout tijdens het aanleggen van de organen tijdens de zwangerschap en worden daarom ook wel 'embryonale' tumoren genoemd.
Wat voor klachten horen erbij?
De meeste patiënten hebben een tumor in de buik (60-75 %), maar ook wel in de borstholte (15-25 %), de hals (5 %) of het bekken (10 %). De buiktumoren geven klachten van een opgezette buik, soms buikpijn of misselijkheid, maar meestal zijn er opvallend weinig klachten. In de borstholte geven neuroblastomen meestal weinig tot geen klachten. In de hals staat zwelling op de voorgrond. Soms geeft het druk op de luchtpijp (benauwdheid, hoorbare ademhaling). In het bekken geeft het soms aanleiding tot problemen met plassen of ontlasting vanwege druk op blaas en darmen. Uitzaaiingen komen voornamelijk voor in botten en beenmerg (binnenste van bot) en soms lymfeklieren. Dit kan aanleiding geven tot wisselende klachten van pijn in botten en gewrichten, niet willen lopen, algemeen niet lekker voelen. Ook hebben patiënten met uitzaaiingen meer algemene klachten zoals gewichtsverlies, verminderde eetlust, bloedarmoede, lusteloosheid en klagelijk gedrag. Bij diagnose heeft ongeveer de helft van de patiënten uitzaaiingen.
Heel soms groeit de tumor vanuit de buik of borstholte door tot in het wervelkanaal. Dit kan dan druk geven op de zenuwbanen met klachten van pijn in de benen, niet willen/kunnen lopen, plasproblemen.
Hoe vaak komt neuroblastoom voor?
Het neuroblastoom is na de hersentumoren de meest voorkomende vaste tumor van de kinderleeftijd. Ongeveer 10 op de 1.000.000 kinderen wordt er door getroffen. Dit betekent voor Nederland dat er ongeveer 25 nieuwe patiënten per jaar gediagnosticeerd worden, waarvan er jaarlijks ongeveer 10 in het Erasmus MC-Sophia worden behandeld. Een neuroblastoom ontstaat meestal in jonge kinderen met een gemiddelde leeftijd van twee jaar en is zeer zeldzaam vanaf ongeveer tien jaar.
Waardoor wordt een neuroblastoom veroorzaakt?
We weten niet precies hoe een neuroblastoom ontstaat. Het neuroblastoom behoort tot de zogenaamde embryonale tumoren omdat er waarschijnlijk een fout ontstaat tijdens de embryonale periode. Een of meerdere fouten voorkomen dat een of enkele cellen zich normaal ontwikkelen tot cellen van het autonome zenuwstelsel. In plaats daarvan blijven het primitieve, snel delende cellen die niet geremd worden en zich zelfs makkelijk kunnen verspreiden (uitzaaien) over het lichaam. Dit zijn meestal afwijkingen of fouten in het erfelijke materiaal van de tumorcellen. Enkele van die afwijkingen kennen we en worden onderzocht in de tumoren van alle patiënten. Zo kan bij neuroblastomen een specifiek groei-gen of kanker-gen, NMYC genaamd teveel voorkomen. Een verhoogde activiteit van dit NMYC maakt de tumorcel extra actief en agressief. Dit komt voor bij ongeveer 25 % van de patiënten. Ook kunnen er stukjes van het erfelijke materiaal van de kankercel verloren gaan. Ook dit kan ongunstig zijn en de tumor sneller laten groeien. Er kunnen namelijk beschermende genen wegvallen die normaal de balans handhaven in de celgroei. Een bekend voorbeeld is het ontbreken van een stukje van chromosoom 1. Dit komt bij neuroblastomen voor bij 20 % van de tumoren, maar ook wel bij andere tumoren zoals bortskanker bij volwassenen. De specifieke beschermende genen die op dit stukje chromosoom 1 liggen zijn helaas nog niet bekend. Het is belangrijk te realiseren dat alle andere, gezonde lichaamscellen NIET deze afwijkingen in het erfelijke materiaal hebben en er is dus geen sprake van een erfelijke ziekte. Slechts in 1 % van de patiënten is er sprake van familiair voorkomen van een neuroblastoom, dat wil zeggen dat er meerdere familieleden zijn die ooit een neuroblastoom hebben gehad. Er is meestal geen noodzaak tot pre-nataal onderzoek bij uw eventuele volgende zwangerschap.
Hoe stellen we de diagnose?
1. WEEFSELONDERZOEK (biopt)
De diagnose wordt gesteld door via een operatie een stukje weefsel van de tumor te verkrijgen en dit onder de microscoop te onderzoeken. Tevens kan uit hetzelfde stukje weefsel onderzoek worden gedaan naar activiteit van het NMYC gen (zie boven). Als er daarna nog weefsel over is, zullen we dit bij voorkeur niet vernietigen, maar eventueel gebruiken voor onderzoek. Hiervoor wordt wel eerst uw toestemming gevraagd.
2. URINEONDERZOEK
Bij de diagnose wordt gebruik gemaakt van het feit dat 95% van de neuroblastomen een teveel aan adrenaline-achtige stoffen produceert. Deze stoffen zijn aantoonbaar in de urine. Het beste is dit te bepalen in verzamelde urine van 24 uur. Ook voor controle op de effectiviteit van de behandeling wordt vaak gebruik gemaakt van dit onderzoek.
3. RADIO-ACTIEVE SCAN
Neuroblastoomcellen nemen heel selectief de stof MIBG (Meta-jodobenzylguanidine) op. Van deze eigenschap wordt gebruik gemaakt bij de 123I-MIBG scan, een scan waarbij radioactief jodium (123I) aan het MIBG molecuul zit. Dit hoopt zich op in de neuroblastoomcellen en dit is zichtbaar te maken met een speciale camera. Zo kunnen we alle plekken in het lichaam waar tumor zit zichtbaar maken. Ook wordt de 123I-MIBG scan gebruikt voor controle op de effectiviteit van de behandeling.
4. BEENMERGONDERZOEK
Een neuroblastoom tumor kan uitzaaien naar het beenmerg. We onderzoeken dit door middel van zogenaamde beenmergpuncties en beenmergbiopten. Hierbij wordt met een holle naald uit het bot van de heup beenmerg opgezogen en een pijpje weefsel uit het bot gehaald voor onderzoek. Dit onderzoek is pijnlijk en vindt daarom altijd onder narcose plaats. Het verkregen weefsel wordt onder de microscoop beoordeeld op de aanwezigheid van tumorcellen.
5. RÖNTGEN ONDERZOEK
Indien nodig zal er een CT-scan of MRI-scan van de tumor worden gemaakt. Tevens wordt er standaard een röntgenfoto van de longen gemaakt.
6. BLOEDONDERZOEK
Bij iedere patiënt wordt bij de diagnose en tijdens de behandeling regelmatig bloed afgenomen voor algemeen onderzoek naar de conditie van het bloedgehalte, lever- en nierfunctie en zoutgehaltes.
Waaruit bestaat de behandeling van een neuroblastoom?
Behandel principes
Het gedrag van neuroblastomen kan heel erg verschillend zijn. Sommige tumoren kunnen spontaan kleiner worden of hebben slechts weinig therapie nodig. Andere zijn uitermate aggressief en moeilijk te behandelen. Gebaseerd op deze verschillen onderscheiden we de volgende behandelgroepen:
1. LAAG RISICO PATIËNTEN
Met name bij jonge kinderen onder de twee jaar bij diagnose hebben neuroblastomen de neiging spontaan kleiner te worden. Bij deze patiënten is het doel zo min mogelijk therapie te geven. In eerste instantie zal danook geen therapie gestart worden, tenzij daar een dwingende reden voor is. Patienten worden intensief gevolgd om te zien of de tumor inderdaad kleiner wordt. Patiënten bij wie wel therapie gestart moet worden, hebben tumoren die ernstige klachten geven of tumoren die bij controle toch groter worden, of tumoren waarbij is vast komen te staan dat ze zijn uitgezaaid of een extra actief NMYC gen bevatten. Een biopsie van de tumor is derhalve wel in alle patiënten noodzakelijk. Indien therapie gestart wordt, bestaat dit uit meerdere kuren chemotherapie.
2. INTERMEDIAIR RISICO PATIËNTEN
Patiënten met een intermediair risico neuroblastoom zijn ouder dan twee jaar of jonger dan een jaar met uitzaaiingen. Deze patiënten worden altijd behandeld met meerdere kuren intensieve chemotherapie, gevolgd door onderhoudstherapie met een op vitamine A gelijkend medicijn dat thuis ingenomen kan worden.
3. HOOG RISICO PATIËNTEN
Patiënten met een hoog risico neuroblastoom, hebben uitzaaiing van de ziekte naar andere organen (meestal beenmerg en/of bot) of hebben een extra actief NMYC gen. Een uitzondering vormen kinderen jonger dan een jaar met uitzaaiingen. Zij worden behandeld via het intermediair risico protocol. Het hoog risico protocol maakt gebruik van dezelfde chemotherapie en vitamine A behandeling als in de INTERMEDIAIR RISICO BEHANDELING. Daarnaast wordt gebruik gemaakt van twee extra behandelmethoden. De chemotherapeutische behandeling wordt voorafgegaan door twee kuren 131I-MIBG therapie. Dit is een speciale vorm van tumorspecifieke bestraling. Hierbij wordt radioactief jodium (131I) gekoppeld aan de stof MIBG. MIBG wordt specifiek opgenomen door de tumorcellen. Zodoende kan er zich veel van deze stof opstapelen in de tumorcellen, maar weinig in gezonde weefsels. Door het radioactieve jodium in het MIBG vindt dan een tumorspecifieke bestraling plaats die de gezonde weefsels nauwelijks aantast. Van 131I-MIBG therapie is komen vast te staan dat het net als chemotherapie heel effectief is tegen neuroblastoom tumoren. Het doel van het combineren van 131I-MIBG therapie met chemotherapie is om het effect op de tumor te vergroten. Het is nog niet vast komen te staan of dit ook werkelijk zo is. De tweede extra behandelmethode bestaat uit het geven van hoge dosis chemotherpie aan het einde van de chemotherapie kuren. Door extra hoge dosis te geven wordt getracht eventuele restjes tumorcellen op te ruimen. Als bijwerking hiervan is te verwachten dat het eigen, gezonde beenmerg dusdanig aangetast wordt dat het niet meer spontaan hersteld. Hiertoe wordt in een eerder stadium van de behandeling beenmerg stamcellen (hele jonge cellen) van de patiënt zelf afgenomen uit het bloed, ingevroren en na de hoge dosis chemotherapie teruggegeven in het bloed. Hiermee kan het beenmerg weer normaal herstellen. Zo'n procedure heet ook wel stamcel teruggave of beenmerg transplantatie.
Zijn er ook bijwerkingen?
Hieronder worden de bijwerkingen van de diverse behandelvormen bij het neuroblastoom besproken.
1. MIBG
De MIBG therapie is een behandeling met radioactief jodium. Dit wordt ook opgenomen door de schildklier. Daarom moet zowel bij de 123I-MIBG scans als de 131I-MIBG behandeling de schildklier beschermd worden. Dit gebeurt met behulp van drie medicijnen.
Kaliumjodide zorgt dat de de schildklier verzadigd is met jodium, zodat die minder opneemt.
Strumazol maakt de schildkliercellen minder actief. Als gevolg van de verminderde activiteit van de schildklier moet schildklierhormoon (tijdelijk) bijgegeven worden in de vorm van thyrax.
2. CHEMOTHERAPIE
Algemene bijwerkingen van chemotherapie zijn haarverlies, misselijkheid en braken. Daarnaast verlaagt chemotherapie tijdelijk de afweer, waardoor infectiebehandeling met antibiotica via het infuus regelmatig voorkomt.
Gedurende de behandeling zullen er controles plaatsvinden ter evaluatie van de verschillende orgaansystemen, gericht op de bijwerkingen van de gebruikte chemotherapie (laboratorium onderzoek naar lever en nierfunctie en een echo hart).
Welke factoren hebben invloed op het succes van de behandeling?
In de loop van twintig jaar onderzoek zijn er vele factoren bekend geworden die van invloed zijn op het succes van de behandeling.
Belangrijke factoren zijn:
1. De leeftijd bij diagnose. Kinderen jonger dan een jaar bij diagnose hebben om onbekende redenen een
betere uitkomst dan die met dezelfde tumor boven het jaar bij diagnose.
2. Hoe ziet de tumor er onder de microscoop uit? Ziet het er primitief en aggressief uit ziet (ongunstig)
of is er uitrijping te zien zodat het meer lijkt op normaal zenuwweefsel (gunstiger).
3. Is er DNA schade in de tumorcellen aanwezig? Met name het vaker voorkomen of extra actief zijn van
het kankervormende gen NMYC in de tumorcellen is ongunstig.
Zijn er andere behandelingen bekend voor het neuroblastoom?
Internationaal bestaan verschillende behandelingstrategieën voor het neuroblastoom. De verschillen zijn voornamelijk verschillen in chemotherapie combinaties en de intensiteit van de chemotherapie. Ondanks deze verschillen zijn de resultaten van de verschillende behandelingen zeer vergelijkbaar en het is niet goed aan te geven welke beter is. 131I-MIBG therapie wordt in slechts een beperkt aantal internationale klinieken gegeven. De ervaring heeft geleerd dat het goed vergelijkbaar is met chemotherapie maar milder is in bijwerkingen. In het Erasmus MC-Sophia is inmiddels veel ervaring met de verschillende neuroblastoom behandelprotocollen.
Immunotherapie
Sinds 2010 is gebleken dat door antistollen (antilichamen) tegen neuroblastomen effectief kunnen zijn. Een recente studie heeft aangetoond dat indien het antilichaam CH14, 18 wordt gegeven samen met een extra stimulerende stoffen voor het afweersysteem, IL-2 en Gm-CSF dat dit de genezing van patiënten aanzienlijk kan verbeteren. Het is wel een therapie met ernstige bijwerkingen zoals ernstige allergische reacties en/of pijnklachten tijdens de behandeling.
Een ander nadeel is dat de antistollen niet-commercieel en daardoor in kleine hoeveelheden worden geproduceerd. De therapie is daarom alleen te verkrijgen in Amerika. Patiënten die hiervoor in aanmerking komen, wordt de mogelijkheid geboden voor deze behandeling naar Amerika te gaan. De nederlandse kinderoncologen hebben hiervoor een samenwerking met het Children's Hospital of Philadelphia (CHoP). Contactpersoon in Rotterdam, Nederland is de heer dr. M.M. van Noesel, kinderarts-oncoloog.
www.erasmusmc.nl
